在本届ASCO年会上，袁芃教授有关阿帕替尼在多线治疗后的转移性晚期乳腺癌真实世界研究以及阿帕替尼联合口服长春瑞滨治疗多疗程晚期乳腺癌患者临床II期研究分别作为摘要和壁报被大会收录。会中另有大量乳腺癌相关的药物研究发表。我们在会上特邀袁芃教授进行视频访谈，就本届ASCO年会几项晚期乳腺癌相关研究进行了解读。
Q1
多种治疗方案尤其是靶向治疗的应用，使乳腺癌患者生存期显著延长，但多数乳腺癌患者仍不能治愈，有一些进行多线治疗的晚期乳腺癌患者仍有进一步的生存和治疗需求，而此时可选药物已不多。对于这部分患者近来国外有什么研究进展？尤其是HER2-患者？
袁芃教授：晚期乳腺癌总体上是不能治愈的，治疗目的主要是为了延长生存以及提高患者生活质量。目前对于晚期乳腺癌尤其是HRE2-乳腺癌多重治疗后，已经没有标准治疗了，患者更多是在化疗基础上加用或单用靶向治疗。目前对HER2-乳腺癌的靶向治疗研究包括抗血管生成的如贝伐珠单抗或小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于BRCA基因突变的PARP-1抑制剂，还有免疫治疗如PD-1/PDL-1单抗等，这都是目前探索的方向。
此外，伊马替尼PERSIST-5研究中发现有部分患者会复发，但对于这项研究有不同的解读，具体怎么看待研究结果？我们应更加谨慎。国内正准备启动由中山大学肿瘤医院和北京大学肿瘤医院牵头的一项3年辅助治疗的Ⅲ期临床研究，希望这些临床研究为我们后续治疗工作带来更多帮助和指导性意见。
Q2
您进行的有关阿帕替尼在多线治疗后的转移性晚期乳腺癌真实世界研究被本次ASCO大会收录。请您简介一下这项研究在疗效和安全性方面的主要成果？
袁芃教授：这项研究是关于真实世界阿帕替尼联合化疗的研究。阿帕替尼是作用于VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，国内在乳腺癌领域已进行了ⅡA和ⅡB研究，显示单药无进展生存（PFS）能达到约3~4个月。在作用机制上，抗血管生成药物加用化疗或内分泌治疗等其他治疗甚至其他靶向药物理论上是能够提高疗效的，但到底加用哪种化疗药更好？我们在真实世界中进行了探索。我们的研究中有多种化疗药与阿帕替尼联合应用，如长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类、口服VP-16等，共入组23例患者，患者都经过多重治疗，平均治疗线数是4线。研究中患者的总体临床获益率达到52%，主要不良反应是一些血液毒性，可能部分来源于化疗药。与阿帕替尼相关的不良反应主要是高血压、手足综合征。总体上，研究显示，阿帕替尼联合1~2种化疗药物都显示了一定疗效，不良反应可接受。
Q3
您另一项被本届ASCO收录的阿帕替尼联合口服长春瑞滨治疗多疗程晚期乳腺癌患者临床II期研究正在进行中。您认为在晚期乳腺癌临床研究的设计、入组人群和实施方面，与国外相关研究有什么差异，在我国进行临床研究有什么有利和不利的地方？您是否方便透露这项研究的最新进展情况？
袁芃教授：这项研究的治疗方案是阿帕替尼联合长春瑞滨，选择长春瑞滨是因为在刚才提及的真实世界研究中发现，口服长春瑞滨应用比较方便。患者经过多重治疗后更愿意居家进行治疗，这种口服长春瑞滨与同样是口服的阿帕替尼适合晚期尤其是多重治疗以后的患者居家治疗。我们选择的患者是2线以上，但不晚于4线治疗，这些患者的耐受性较好。我们在剂量的选择中，口服长春瑞滨60 mg/m2的标准剂量，每周给药，阿帕替尼是根据患者不同体重和身高选择初始250 mg或500 mg。国外以往的研究中也有其他小分子抗血管生成抑制剂如索拉非尼联合口服卡培他滨的类似设计，但药物是不同的。我们的入选人群是HER2-患者，主要是因为HER2+患者已经有了比较好的治疗方案，即抗HER2靶向治疗，而HER2-尤其是三阴性患者则没有更好的靶向治疗选择，即使激素受体（HR+）HER2-患者也是内分泌治疗耐药后进入化疗阶段。目前我们入组20例患者，近期能够分析的是16例，目前安全性较好，其中有50%的患者在治疗过程减量，包括阿帕替尼及长春瑞滨的减量。从安全性上我们更多关注不良反应，在不良反应出现时药物减量也能够提高患者的耐受性。
Q4
在晚期乳腺癌患者中，抗血管生成药物如阿帕替尼和其他药物联合应用是否会产生协同作用，在用药时机方面怎样联合更为合理？
袁芃教授：阿帕替尼是我国恒瑞公司的1类原研药，与阿帕替尼有关的乳腺癌研究是从我国起步的，也是我国患者区别于国外患者的优势。对于靶向药物来说，首先是看疗效，看患者生存期是否能延长，肿瘤控制能否延长；其次是不良反应，晚期患者在增加疗效的情况下，不良反应绝对应该是考量的因素；第三是方便性，对于晚期患者来说，口服剂型优于静脉剂型，目前抗血管生成在乳腺癌中应用有数据的是贝伐珠单抗及其他小分子化合物，相对来说，口服的小分子药物对晚期患者是有优势的。
阿帕替尼主要作用于VEGFR2，其抗血管生成机制主要是使血管生成正常化，为抗肿瘤治疗创造了条件，以使其他药物如内分泌药物、化疗药物及其他靶向药物都能够通过血管进入肿瘤中，从而提高这些药物的疗效，而抗血管生成药物本身也是有效的。临床前研究中也发现，如果一味给予抗血管生成药物，血管可能会越来越少，可能影响化疗药的进入。因此有些学者提出，抗血管生成药物应间断性给予，给一段时间后再给化疗药，之后再给抗血管生成药物……。我们设计的研究也是化疗药每周给药的方式，符合间断给药的理论。
Q5
本届ASCO年会发表了两项有关贝伐珠单抗的研究。一项是对法国多中心前瞻性研究COMET中贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌患者的药物遗传学再分析，表明VEGFR1 319A等位基因与更长的PFS相关；VEGFA-1498T等位基因与更长的OS和PFS相关；VEGFA-2578C等位基因与更长的OS和PFS相关。另一项研究是对内分泌治疗加用贝伐珠单抗治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（LEA(GEICAM/2006-11_GBG51)和GALGB40503研究）的汇总分析，证实在内分泌治疗基础上加用贝伐珠单抗提高了PFS，但未改善OS。请您点评这两项研究，这对于未来阿帕替尼的进一步研究探索有什么启示？
袁芃教授：第一项研究主要是寻找贝伐珠单抗用药的标志物。既往与贝伐珠单抗疗效相关的标志物一直没有找到，这也是困扰临床的焦点问题。这项研究发现，VEGFR多态性与疗效相关，这提示，如果VEGFR存在多态性，可能影响不同人群受体的功能及结合位点的强度，单核苷酸多态性遗传学方面的变化可能对我们未来寻找相关的标志物有帮助。我们以往也知道，阿帕替尼在不同人群或不同个体中血药浓度相差很大，我们也希望看看在代谢途径上是不是由于遗传性因素引发的代谢通路上某些蛋白功能的不同而造成了个体之间药物吸收程度的差异，从而影响药物浓度和疗效。第二项研究发现贝伐珠单抗与内分泌治疗的联合产生了PFS的差异。我们知道，以往的研究发现贝伐珠单抗或抗血管生成联合化疗有一定疗效，使PFS延长，但OS未延长，这次是与内分泌治疗的联合。这提示，对于抗血管生成这类药物，不仅可能增加化疗的疗效，还有可能通过联合治疗增加其他药物的疗效包括内分泌治疗，也可能包括其他靶向药物。阿帕替尼也是抗血管生成药物，其与内分泌治疗的联合也有可能出现一些新的亮点。据我所知，国内有一些学者也在开展相关的研究，希望能得到更好的结果。
编后：
我们祝贺袁芃教授有关阿帕替尼的临床研究和真实世界研究结果走上国际舞台，在晚期乳腺癌研究中贡献了中国患者的证据和特有治疗方案，她对于相关领域临床研究的解读值得我们深思。也期望通过ASCO等国际大型会议的交流和对国外研究的借鉴进一步促进我国临床研究的进展，取得更多成果使患者获益。
